Une immense soucoupe volante envahit le ciel terrestre, libérant un nombre infini de plus petites soucoupes qui prennent position au-dessus des plus grandes villes du monde. Un informaticien new-yorkais décrypte les signaux émanant des étranges voyageurs. Ils ne sont pas du tout amicaux et ces extraterrestres se préparent à attaquer la Terre.
Edward et Constance Sumner habitent dans la périphérie de New York une vaste demeure qui sent bon l'ordre et la sérénité. Ce lieu est à l'image de leur couple, si harmonieux qu'on pourrait le croire à l'abri de toute surprise.Un jour, à New York, un vent violent pousse littéralement Connie dans les bras d'un jeune étranger, Paul Martel, négociant en livres rares. Un appel téléphonique de celui-ci, un rendez-vous obtenu à l'arraché sèment en elle la confusion. A la troisième rencontre, Connie "oublie" dans le loft de Paul un objet personnel et cède finalement à ses désirs.
Abandonné par ses parents lorsqu’il était enfant, Peter Parker a été élevé par son oncle Ben et sa tante May. Il est aujourd’hui au lycée, mais il a du mal à s’intégrer. Comme la plupart des adolescents de son âge, Peter essaie de comprendre qui il est et d’accepter son parcours. Amoureux pour la première fois, lui et Gwen Stacy découvrent les sentiments, l’engagement et les secrets. En retrouvant une mystérieuse mallette ayant appartenu à son père, Peter entame une quête pour élucider la disparition de ses parents, ce qui le conduit rapidement à Oscorp et au laboratoire du docteur Curt Connors, l’ancien associé de son père. Spider-Man va bientôt se retrouver face au Lézard, l’alter ego de Connors. En décidant d’utiliser ses pouvoirs, il va choisir son destin…
Max la menace (Maxwell Smart dans la version originale), l'agent 86, travaille pour CONTROL une organisation de contre-espionnage qui contrecarre tous les maléfiques projets de KAOS, (on apprend lors de l'épisode 8 de la saison 2, que KAOS aurait été créée en 1904 à Bucarest), organisation visant à répandre le chaos.Max est aidé dans toutes ses missions par l'agent 99 (une femme dont on ne connaîtra jamais le nom, bien que dans l'épisode 19 de la saison 3, on puisse penser que son nom de famille est Hilton) ainsi que par l'agent K-13 un chien. Autre personnage intervenant dans tous les épisodes est le « chef » (the « chief » en anglais) qui assigne Max à ses missions au début de chaque épisode la plupart du temps.Max déjoue alors brillamment ou presque les plans de KAOS le temps de l'épisode (bien que certaines intrigues durent deux voire trois épisodes, dans A Man Call Smart, les trois derniers épisodes de la saison deux). Autre personnage intervenant dans toutes les saisons, Larabee, l'assistant du chef.