À Rome, un policier à l'ancienne se retrouve face à ses préjugés et aux fantômes du passé quand arrive son nouveau partenaire, une étoile montante de la criminelle.

À Trieste, le policier Leonardo Cagliostro vient d’être tué au cours d’une enquête. Parce qu’il a la vision du meurtre d’Anna, son épouse, par celui qui vient de l’assassiner, Cagliostro refuse de passer la porte rouge séparant le monde des morts de celui des vivants. Devenu un fantôme que seule une jeune médium de 17 ans peut voir et entendre, il doit arrêter son assassin afin de sauver Anna.

L'histoire débute en 1981, avec Bruno, Isabelle et Nicolas, qui ont tous les trois une vingtaine d'années. C'est aussi l'époque de la découverte du SIDA. Bruno aime Isabelle, la sœur de Nicolas, enceinte d'un autre homme. Nicolas aime secrètement Bruno.Lors d'un attentat, Isabelle meurt laissant son fils Jérémy non reconnu par son père, et Bruno est gravement blessé. Nicolas décide d'élever Jérémy avec Bruno qui le considère comme son propre fils. Mais quelques temps plus tard, Bruno apprend par une amie infirmière, Nadia, que le sang qu'on lui a transfusé après l'attentat était contaminé par le VIH...

Sidney Prescott revient à Woodsboro, après 10 ans d’absence, pour terminer la promotion de son livre. Elle y reprend ainsi contact avec le Shérif Dewey Riley et Gale Weathers qui sont désormais mariés, ainsi qu'avec sa cousine Jill et sa tante Kate. Malheureusement pour elle, son retour coïncide avec l'anniversaire du premier meurtre de la ville et la réapparition du célèbre tueur au masque de fantôme plus violent que jamais. Woodsboro redevient ainsi le théâtre d’une série de meurtres sanglants.