Duncan MacLeod est un immortel issu du même clan que Connor MacLeod, le héros des films. Il a plus de quatre cents ans et travaille comme antiquaire avec sa compagne Tessa Noël entre la ville fictive de Seacouver (contraction de Vancouver, ville de Colombie-Britannique, où a été partiellement tournée la série, et Seattle, ville au Nord-Ouest des États-Unis), et Paris. Il protège également un jeune voyou prénommé Richie. La vie quotidienne de Duncan est ponctuée de duels à l'épée avec d'autres immortels qui veulent l'éliminer. En effet, chaque immortel qui en décapite un autre libère son « quickening », et s'approprie ainsi ses connaissances et ses pouvoirs.MacLeod va donc devoir affronter des ennemis de plus en plus puissants, qu'il connaît souvent depuis plusieurs siècles (la série, comme les films, a souvent recours aux flashbacks).

Steve Parker et Erica Long sont envoyés à Bucarest pour une mission délicate : découvrir un engin nucléaire caché dans l'ambassade américaine. Mais, des Serbes attaquent l'ambasse et prennent en otages toutes les personnes présentes. Les preneurs d'otages reclament la libération de leur chef détenu pour crimes contre l'humanité. L'armée américaine redoute que les terroristes ne s'emparent de la bombe.

Surnommé « le Saint » en raison de ses initiales, Simon Templar est un détective amateur au charme irrésistible qui traque les criminels à travers le monde.

Les destins croisés d'une jeune modèle, Maggy Lunel, et d'un artiste peintre, Julien Mercuès, qui préfèrera épouser une richissime américaine disposant d'assez d'influence pour faire de lui un artiste reconnu.