Cette série met en scène la vie de Louie, un comique new yorkais fraîchement divorcé, père de deux fillettes.L'originalité de la série réside dans le fait que les séquences illustrant la vie de Louie sont ponctuées d'extraits de ses spectacles de stand-up, à la manière de la sitcom Seinfeld. Il aborde des sujets dramatiques sous un angle comique, comme le divorce et le couple, le sexe et l'orientation sexuelle, la dépression, Dieu, etc.

Les coulisses du milieu hospitalier à travers les yeux des infirmières ! Veronica Callahan est de retour au Mercy Hospital après un séjour en Irak, où elle en a appris plus sur la médecine que tous les résidents réunis. Comme ses collègues Sonia et Chloe, elle jongle entre les patients à traiter et les hauts et les bas de leur vie privée.

La série se déroule dans le célèbre bâtiment new yorkais du 30 Rockefeller Plaza, et relate les vies professionnelles et personnelles des différents personnages travaillant, pour la plupart, pour TGS (The Girlie Show), une émission de télévision fictive, sur la chaîne de télévision américaine NBC. L'équilibre de l'émission est chamboulé par l'arrivée de Tracy Jordan, une ancienne star excentrique d'Hollywood, ainsi que le nouveau directeur de NBC, Jack Donaghy.

Un médium malheureux mais talentueux aide les fantômes de New York à régler les affaires terrestres qui les empêchent de trouver le repos...

Un père emmène sa famille en voyage à travers l'Amérique, mais un ensemble de circonstances insensées et imprévues les fait fuir le FBI.

Chez les Reagan, la "Loi" est une histoire de famille. Henry était commissaire général de New York, son fils Frank lui a succédé. Et la tradition perdure avec les enfants de ce dernier: Danny est inspecteur à la crim', Erin travaille au bureau du procureur et Jamie, le petit dernier, vient d'entrer dans la police. Quant à Joseph, qui était un des meilleurs inspecteurs dans les rangs de la police, sa mort pourrait être liée à la société secrète baptisée "The Blue Templar", regroupant des flics pourris... Les Reagan ne règnent pas sur New York, ils essaient d'y faire régner l'Ordre et la Justice.