Un citadin en pleine crise existentielle décide de partir avec ses deux meilleurs amis en vacances dans le Middle West, afin de conduire un troupeau de vaches du Nouveau Mexique au Colorado. Cette aventure sera l'occasion pour les trois quadragénaires de se retrouver et surtout de faire un premier bilan de leurs vies respectives.

David, un jeune homme qui se retrouve le cœur brisé à Los Angeles, se met à fumer de l'herbe pour se remonter le moral. Le plaisir est là... Jusqu'à ce qu'il se découvre d'étonnants pouvoirs et se fasse arrêter par la police.

La ruée vers l'or, à l'Ouest des Etats-Unis, mène toute une population à migrer vers des terres plus arides. Parmi eux, beaucoup de criminels et de malfrats en tous genres, prêts à s'installer sur ces nouvelles contrées et y faire commerce... et ainsi profiter des arrivants. Deadwood est une de ces villes nouvelles autour desquelles se greffent les hommes avides d'or, les familles venues de loin, et les rapaces de toutes sortes. L'endroit idéal pour commencer une nouvelle vie, et, si possible, une nouvelle fortune... Proche des territoires indiens, et en des temps troubles, Deadwood est un poste avancé dans la colonisation des terres de l'ouest, et est témoin de son temps : la série commence deux semaines après la cuisante défaite du Général Custer contre Little Big Horn, alors que Deadwood se situe sur des territoires indiens - et est donc illégale par sa seule existence.