Duncan MacLeod est un immortel issu du même clan que Connor MacLeod, le héros des films. Il a plus de quatre cents ans et travaille comme antiquaire avec sa compagne Tessa Noël entre la ville fictive de Seacouver (contraction de Vancouver, ville de Colombie-Britannique, où a été partiellement tournée la série, et Seattle, ville au Nord-Ouest des États-Unis), et Paris. Il protège également un jeune voyou prénommé Richie. La vie quotidienne de Duncan est ponctuée de duels à l'épée avec d'autres immortels qui veulent l'éliminer. En effet, chaque immortel qui en décapite un autre libère son « quickening », et s'approprie ainsi ses connaissances et ses pouvoirs.MacLeod va donc devoir affronter des ennemis de plus en plus puissants, qu'il connaît souvent depuis plusieurs siècles (la série, comme les films, a souvent recours aux flashbacks).
À Las Vegas, un groupe d'experts scientifiques de la police recueille des indices sur les scènes de crime pour résoudre des enquêtes complexes. Un temps conduite par Gil Grissom, un entomologiste qui garde toujours son sang-froid, l'équipe enchaîne les affaires délicates : meurtres sanglants, viols, disparitions, leur taux d'efficacité est impressionnant. D.B. Russell, qui prend la suite des opérations après le départ de Gil Grissom et l'intérim de Raymond Langston, tente de maintenir la réputation d'excellence du service.
Jonas Blane dirige un contingent spécial de l'armée chargé de missions ultra-secrètes et délicates. L'existence même de ces hommes d'élite est un des secrets les mieux gardés. Leurs épouses, elles aussi contraintes de vivre dans l'ombre, doivent également donner l'apparence d'une vie de famille normale et donner le change tous les jours en tremblant chaque seconde pour la sécurité de leurs maris partis risquer leur vie pour sauver celle des autres.
Markey, capitaine dans l'armée américaine, est envoyé en Serbie pour arrêter un criminel de guerre, Dragutin. Au même moment, la présidente Rowntree s'envole à bord de l'Air Force One avec une jeune journaliste, Romero. Mais l'avion est piégé et doit atterrir d'urgence en Serbie, où se trouve le bras droit de Dragutin, un certain Petrovic. Markey ignore que Petrovic est en fait un agent britannique du MI5…
Un agent paramilitaire de la CIA, présumé mort, est recruté par un millionnaire reclu pour travailler sur un projet top-secret : prévenir le crime avant qu'il ne se produise ! Un ingénieux programme élaboré par Finch identifie chaque jour des personnes qui vont être impliquées dans un crime. Victime ou coupable ? Reese va devoir mener l'enquête pour découvrir qui est en danger et empêcher qu'un nouveau meurtre soit commis...
Les Américains ont perdu la Seconde Guerre mondiale et l'Amérique est désormais partagée entre l'Empire du Japon et l'Allemagne Nazi. En 1962, un groupe de résistants cherche à envoyer de précieux vieux films dans la zone neutre, mais les transporter coûte la vie de beaucoup de monde. Après près de deux décennies de cohabitation entre les deux grandes puissances, les rumeurs persistantes rapportant la santé déclinante du Führer laissent présager l'arrivée d'une période de troubles...
Raymond « Red » Reddington, l’un des fugitifs les plus recherchés par le FBI, se rend en personne au quartier général du FBI à Washington. Il affirme avoir les mêmes intérêts que le FBI : faire tomber des criminels dangereux et des terroristes. Reddington coopérera, mais insiste pour ne parler qu’à Elizabeth Keen, une profileuse inexpérimentée du FBI. Keen s’interroge sur l’intérêt soudain que Reddington lui porte, bien qu’il soutienne que Keen est très spéciale. Après que le FBI a fait tomber un terroriste sur lequel il a fourni des informations, Reddington révèle que ce terroriste n’est que le premier de beaucoup d’autres à venir : durant les deux dernières décennies, il a fait une liste des criminels et terroristes qu'il croit introuvable par le FBI parce que ce dernier ignorait leur existence et que ce sont les plus importants. Reddington l’appelle « La Liste noire » (« The Blacklist »).
Le détective Elliot Stabler retourne au NYPD pour combattre le crime organisé après une perte personnelle dévastatrice. La ville et le service de police ont radicalement changé au cours de la décennie où il a été absent, et il doit s’adapter à un système de justice pénale au milieu de son propre moment de calcul. Stabler voyage pour trouver l'absolution et reconstruire sa vie, tout en dirigeant un nouveau groupe de travail d'élite qui démonte un par un les syndicats criminels les plus puissants de la ville.
Au cours d'une mission secrète, l'escouade de Navy SEAL dont faisait parti Reece est décimée. Unique survivant, il rentre chez lui avec des symptômes de stress post-traumatique. Ses souvenirs sont contradictoires et flous sur l'événement et il se sent terriblement coupable. Bientôt, Reece découvre qu'une organisation puissante et obscure est à ses trousses...