Duncan MacLeod est un immortel issu du même clan que Connor MacLeod, le héros des films. Il a plus de quatre cents ans et travaille comme antiquaire avec sa compagne Tessa Noël entre la ville fictive de Seacouver (contraction de Vancouver, ville de Colombie-Britannique, où a été partiellement tournée la série, et Seattle, ville au Nord-Ouest des États-Unis), et Paris. Il protège également un jeune voyou prénommé Richie. La vie quotidienne de Duncan est ponctuée de duels à l'épée avec d'autres immortels qui veulent l'éliminer. En effet, chaque immortel qui en décapite un autre libère son « quickening », et s'approprie ainsi ses connaissances et ses pouvoirs.MacLeod va donc devoir affronter des ennemis de plus en plus puissants, qu'il connaît souvent depuis plusieurs siècles (la série, comme les films, a souvent recours aux flashbacks).

Juillet 2006, la ville d'Aix-en-Provence est soumise à une tension toute particulière. Le procès de Mathias Rousseau, l'homme qui s'est fait appeler le "Zodiaque", va s'ouvrir. Rappelée en France pour témoigner, Esther Delaître s'installe avec Quentin, l'enfant qu'elle a adopté, chez son frère Jérôme, dans sa maison située sur les rives du Lac Léman en Suisse. Mais la disparition de la petite Lucie Daguerre remet tout en question. La famille de l'enfant disparue dirige l'Institut Daguerre, une école réputée où Mathias avait séjourné quelques mois lorsqu'il était plus jeune. Le "Zodiaque" tire-t-il les ficelles depuis sa cellule ? Est-il victime d'un imitateur ? Cette nouvelle affaire replonge Esther deux ans en arrière...

Depuis qu'elle est en instance de divorce, Anne-Sophie cherche un moyen de calmer sa mère qui veut absolument la remettre avec son mari. En désespoir de cause, pendant leurs vacances aux sports d'hiver, elle demande à un moniteur de ski de se faire passer pour son nouveau fiancé.

Chloé Fisher, brillante criminologue parisienne, est dépêchée à Lyon pour enquêter sur le meurtre d’Adeline Moreau, belle-fille du puissant député local Damien Moreau. Le tueur, c’est Paul Brodsky, un père de famille aimant, insoupçonnable, qui vient de repérer sa prochaine victime… Un face-à-face glaçant, sur les rives de la capitale des Gaules.

Julia Scola, une capitaine de police courageuse et respectée, et Novak Lisica, un avocat pénaliste au sourire ravageur, se sont aimés envers et contre tous lorsqu'ils étaient ados. Mais aujourd'hui, ils ne se parlent plus depuis vingt ans. Pourquoi ? Quel drame les a séparés ? Ils ont construit leur vie loin, très loin l’un de l’autre. Alors quand Novak plaque son prestigieux cabinet pour devenir commissaire et rejoindre Julia dans sa brigade, le destin reprend ses droits. Entre passé et présent, les enquêtes de Julia et Novak explorent les terreurs enfantines, les cauchemars des adultes, et les monstres ne sont pas toujours ceux que l'on croit.

A la suite d’une transplantation cardiaque, Florence s'ouvre aux douloureux questionnements identitaires de sa fille adoptée, Zoé, en découvrant que sa donneuse, Ana, était elle aussi une enfant adoptée. Déterminée avec Simon, le père d’Ana, à élucider les raisons de sa mort mystérieuse, Florence espère que la compréhension de la destinée tragique d’Ana va l’aider à sauver sa propre fille en pleine crise d’adolescence…

Persuadé qu’il est victime d’un complot suite à deux erreurs médicales, Marc, chirurgien star de l’hôpital est retrouvé assassiné le soir du 31 décembre. C’est Anna, son ex-femme qui vit une passion torride avec un jeune chirurgien, et Cédric, un ambulancier, ancien meilleur ami de Marc qui font la macabre découverte. Les policiers arrivent vite sur place, et avec eux : le lieutenant Juliette Kharoub, qui est également... la femme de la première victime de Marc !

L'ancien champion de catch, Dillon Mc Cabe sort de prison après douze ans de détention. Il retrouve son meilleur ami Jake, qui doit de l'argent à la mafia russe. Dillon accepte de le sortir d'affaire en participant à un match de catch truqué : celui-ci doit se coucher lors du dernier round afin d'assurer des bénéfices à la mafia. Cependant, Dillon décide de renverser la vapeur...

Luca, 17 ans, tire accidentellement, avec l’arme de service de sa mère gendarme, Manue, sur sa petite amie, Nour. Alors qu’il part chercher des secours, la jeune fille disparaît. Manue et Johanna, toutes deux gendarmes du pays et mères des enfants impliqués dans le drame, mènent l’enquête dans une communauté de paysans en pleine mutation. Et alors qu’elles déterrent des conflits d’intérêts et des secrets de famille, les enjeux de l’enquête viennent peu à peu percuter leurs propres familles.