La première navette spatiale commerciale pilotée par le commandant Over est en partance pour la Lune. Dès l’envol, déjà laborieux, les difficultés commencent. Malgré les efforts de sa responsable Elaine, l’ordinateur de bord devient fou. Ted, évadé d’un établissement psychiatrique et membre de l’équipage, prend désormais les commandes en main.

Deux meurtriers sont pourchassés par la police, alors qu’ils recherchent le butin d’un casse commis par Reggie Hammond, un de leurs anciens complices actuellement emprisonné. Pour les retrouver, l’inspecteur de police Jack Cates a besoin de l’aide de Reggie. Il va le voir en prison pour solliciter sa collaboration mais Hammond négocie son aide contre une permission de sortie. Jack va donc faire en sorte que Reggie soit en liberté surveillée pendant 48 heures, durant lesquelles il va tenter de l’aider à retrouver ses anciens complices...

D'un côté, Louis Winthorpe III, un jeune directeur, est chargé des investissements chez Duke & Duke, une puissante banque de Philadelphie. De l'autre, Billy Ray Valentine est un noir combinard mais fauché. Tous deux vont faire l'objet d'un pari insensé, passé entre les patrons de Louis.

Dans le royaume africain du Zamunda, le prince Akeem fête ses 21 ans. Ses parents lui ont choisi une épouse, mais Akeem souhaite trouver lui-même la femme idéale. En compagnie de son ami Semmi, il se rend à New York, dans le quartier du Queens.

A la fin de ses études de droit, Mitch McDeere, brillant élément, est sollicité par plusieurs grands cabinets d'avocats. Il fixe son choix sur Bendini, Lambert & Locke, qui lui offrent les conditions les plus avantageuses. En contrepartie, il devra, comme chaque membre du cabinet, fournir quelque quatre-vingts heures de travail hebdomadaire. Il ignore encore qu'il vient de vendre son âme au diable.

Dans le luxuriant et royal pays du Zamunda, le nouveau roi, Akeem, et son fidèle confident, Semmi, se lancent dans une toute nouvelle aventure comique à travers le monde, en partant de leur grande nation africaine jusqu’au quartier du Queens, à New York, où tout a commencé.