Un simple d'esprit veut rendre visite à son père mourant, et traverse les États-Unis en compagnie d'une jeune femme échappée d'un asile psychiatrique.

Atteint d'un trouble du spectre de l'autisme, avec un haut niveau de fonctionnement, le Docteur en chirurgie Shaun Murphy rejoint un prestigieux hôpital de San Jose, en Californie. Isolé, il éprouve des difficultés à s'intégrer à l'équipe. Mais en mettant son incroyable don de savant au service de ses patients, ce jeune prodige finit par susciter l'admiration de ses collègues, même les plus sceptiques.

Au cours du siècle dernier, des milliers de personnes ont mystérieusement disparu. Soudainement et inexplicablement, 4400 personnes portées disparues réapparaissent telles qu'elles étaient au moment de leur disparition. Même celles disparues depuis plusieurs décennies n'ont pas pris une ride. Et surtout, personne ne se souvient de rien. Alors que tout ce beau monde tente de reprendre une vie normale, deux agents du FBI sont chargés d'enquêter sur cet étrange phénomène. Ils découvrent rapidement que ces individus risquent de changer l'Humanité à jamais.

Deux frères, Sam et Dean Winchester, chasseurs de créatures surnaturelles, sillonnent les États-Unis à bord d'une Chevrolet Impala noire de 1967 et enquêtent sur des phénomènes paranormaux (souvent issus du folklore, des superstitions, mythes et légendes urbaines américaines, mais aussi des monstres surnaturels tels que les fantômes, loups-garous, démons, vampires…).