Les deux filles du médecin-chef Allen Conner travaillent au Bethune, le même hôpital (fictif) de Toronto que leur père. Melissa, en tant que médecin et Sandy, comme infirmière. L'arrivée plus ou moins intempestive de leur frère Griffin, blessé lors d'une bagarre (avec machette) réunit la famille, dès l'arrivée de la mère. Aucun d'eux ne semble avoir revu Griffin depuis au moins deux ans.
Descendante du légendaire as de la gâchette Wyatt Earp, l'effrontée Wynonna Earp n'a peur de rien. De retour dans sa ville natale, elle combat les vampires et autres démons tués par son arrière-arrière grand-père, qui reviennent hanter les vivants à cause d'une malédiction qui pèse sur sa famille depuis plusieurs générations. Grâce à des dons exceptionnels et d'improbables alliés, la jeune femme traque les créatures surnaturelles.