Duncan MacLeod est un immortel issu du même clan que Connor MacLeod, le héros des films. Il a plus de quatre cents ans et travaille comme antiquaire avec sa compagne Tessa Noël entre la ville fictive de Seacouver (contraction de Vancouver, ville de Colombie-Britannique, où a été partiellement tournée la série, et Seattle, ville au Nord-Ouest des États-Unis), et Paris. Il protège également un jeune voyou prénommé Richie. La vie quotidienne de Duncan est ponctuée de duels à l'épée avec d'autres immortels qui veulent l'éliminer. En effet, chaque immortel qui en décapite un autre libère son « quickening », et s'approprie ainsi ses connaissances et ses pouvoirs.MacLeod va donc devoir affronter des ennemis de plus en plus puissants, qu'il connaît souvent depuis plusieurs siècles (la série, comme les films, a souvent recours aux flashbacks).
Muriel, boulotte de vingt-trois ans, maladroite et ridicule, tête de Turc de ses copines, étouffée par sa famille, attend le prince charmant en écoutant ABBA et en feuilletant des catalogues de robes de mariée dans une ennuyeuse petite station balnéaire. Le prince charmant se faisant attendre, elle décide de partir à sa recherche à Sydney.
Ruthie et Or, une mère et sa fille de 17 ans, vivent dans un petit appartement à Tel-Aviv. Ruthie se prostitue depuis une vingtaine d'années. Or a déjà essayé plusieurs fois et sans succès de lui faire quitter la rue. Le quotidien de Or est une succession sans fin de petits boulots : faire la plonge dans un restaurant, laver des cages d'escaliers, récupérer des bouteilles consignées, tout en allant au lycée quand elle le peut. L'état de santé de Ruthie devient critique. Alors que sa mère sort d'un énième séjour à l'hôpital, Or décide que les choses doivent changer.
Veuve de Franck Fletcher, Jessica Beatrice Fletcher, ancienne professeur d'anglais devenue auteur de romans policiers, utilise ses dons d'observation et son sens inné de la logique pour jouer les détectives amateurs et résoudre des affaires criminelles. Elle officie surtout dans la petite ville de Cabot Cove, dans le Maine, où elle réside, même si elle se prête au jeu dans différents états des États-Unis. Il lui arrive également d'enquêter en dehors du territoire américain, ce qui lui vaut d'être fichée non seulement au FBI, mais aussi à la CIA et au KGB, pour s'être mêlée à plusieurs reprises de certaines de leurs affaires qu'elle a pourtant aidé à résoudre, que ce soit à l'occasion de la promotion de ses livres, ou de voyages personnels : si elle n'a pas d'enfants, Jessica n'en a pas moins une immense famille, qui compte un nombre incalculable de neveux et de nièces...
Reno Raines menait une carrière sans accros dans la police. Mais lorsqu'il accepte de témoigner contre des flics véreux, sa vie bascule. Pris pour cible, il voit la femme qu'il aimait mourir sous ses yeux. Accusé du crime, il s'évade de prison et s'allie au chasseur de prime qui voulait sa peau. Sa mission : se disculper et blanchir son nom, quitte à devenir lui-même un hors-la-loi, un rénégat !