Carriériste et très indépendante, Mary voit sa vie basculer quand elle rencontre l'amour de sa vie : un homme divorcé père de trois enfants. Tout devient encore plus difficile, quand l'ami imaginaire de son enfance refait surface pour l'aider à faire la transition, de femme célibataire à femme prête à se marier.
Deux frères, Sam et Dean Winchester, chasseurs de créatures surnaturelles, sillonnent les États-Unis à bord d'une Chevrolet Impala noire de 1967 et enquêtent sur des phénomènes paranormaux (souvent issus du folklore, des superstitions, mythes et légendes urbaines américaines, mais aussi des monstres surnaturels tels que les fantômes, loups-garous, démons, vampires…).