John McClane, policier new‐yorkais, est venu rejoindre pour les fêtes de Noël sa femme Holly, dont il est séparé depuis plusieurs mois, dans le secret espoir d’une réconciliation. Celle‐ci est cadre dans une multinationale japonaise, la Nakatomi Corporation. Son patron, M. Takagi, donne une soirée en l’honneur de ses employés, à laquelle assiste McClane. Tandis qu’il s’isole pour téléphoner, un commando investit l’immeuble et coupe toutes les communications avec l’extérieur.

Un simple d'esprit veut rendre visite à son père mourant, et traverse les États-Unis en compagnie d'une jeune femme échappée d'un asile psychiatrique.

Le juge Robert Wakefield quitte la Cour suprême pour prendre la direction de la lutte antidrogue. Parallèlement, sa fille, Caroline, qu'il a toujours négligée, sombre dans la toxicomanie. Au Mexique, Javier Rodriguez, un policier intègre, aide à préparer le démantèlement d'un réseau de trafiquants…

Raymond Addison, agent du FBI, est à l'origine du 'Projet Momentum', un programme militaire créé en 1977, destiné à la formation et à l'entraînement de télékinésistes, afin de les transformer en véritables armes humaines. Le gouvernement américain met fin au projet et decrète la liquidation totale de l'équipe. Mais un télékinésiste échappe aux tueurs de Raymond Addison et réclame vengeance...

Oskar Schell, 11 ans, est un jeune New-Yorkais à l'imagination débordante. Un an après la mort de son père dans les attentats du World Trade Center, le jour le plus noir, selon l'adolescent, il découvre une clé dans les affaires du défunt. Déterminé à maintenir un lien avec l'homme qui lui a appris à surmonter ses plus grandes angoisses, il se met en tête de trouver la serrure qui correspond à la mystérieuse clé. Tandis qu'il sillonne la ville pour résoudre l'énigme, il croise toutes sortes d'individus qui, chacun à leur façon, sont des survivants. Chemin faisant, il découvre aussi des liens insoupçonnés avec son père qui lui manque terriblement et avec sa mère qui semble si loin de lui, mais aussi avec le monde déconcertant et périlleux qui l'entoure...

Atteint d'un trouble du spectre de l'autisme, avec un haut niveau de fonctionnement, le Docteur en chirurgie Shaun Murphy rejoint un prestigieux hôpital de San Jose, en Californie. Isolé, il éprouve des difficultés à s'intégrer à l'équipe. Mais en mettant son incroyable don de savant au service de ses patients, ce jeune prodige finit par susciter l'admiration de ses collègues, même les plus sceptiques.

La série raconte la vie extraordinaire de Léonard de Vinci à travers les œuvres qui l'ont rendu célèbre, à travers les histoires cachées dans ces œuvres, révélant peu à peu le tourment intérieur d'un homme obsédé par l'atteinte de la perfection...