Deux excellents policiers de Los Angeles, Martin Riggs et Roger Murtaugh, se retrouvent coéquipiers sur une même affaire. Les deux hommes, de caractère franchement opposé, finissent par s'apprécier et démontrent leur amitié et leurs capacités quand la fille de l'un d'eux est enlevée par d'anciens agents des forces spéciales devenus trafiquants de drogue.
Ivan Danko, un policier russe, est envoyé à Chicago pour ramener Rostavili, le trafiquant de drogue responsable de la mort de son coéquipier. Le criminel, tombé aux mains de la police américaine dès son arrivée, attend d’être extradé. Mais, durant le transfert, il s’échappe et Danko doit, par la force des choses, s’associer à la police locale pour retrouver le fugitif.Il fait équipe avec Art Ridzik, un policier bougon qui connaît Chicago sur le bout des doigts. Malgré toutes leurs différences, les deux hommes vont devoir se serrer les coudes pour récupérer le criminel et empêcher une transaction de drogue faramineuse.
Tout va mal pour nos deux héros. S’il ne veut pas finir en prison, Jack le flic, doit trouver rapidement le dangereux malfrat Iceman. Quant à Reggie, le voyou, il finit un séjour derrière les barreaux. Et Iceman a mis sa tête à prix. Pour preuve, l’autobus qui l’éloigne du pénitencier est attaqué et fait dix‐sept tonneaux avant de s’arrêter. A contrecoeur, Reggie s’allie à Jack pour 48 heures de plus…