Duncan MacLeod est un immortel issu du même clan que Connor MacLeod, le héros des films. Il a plus de quatre cents ans et travaille comme antiquaire avec sa compagne Tessa Noël entre la ville fictive de Seacouver (contraction de Vancouver, ville de Colombie-Britannique, où a été partiellement tournée la série, et Seattle, ville au Nord-Ouest des États-Unis), et Paris. Il protège également un jeune voyou prénommé Richie. La vie quotidienne de Duncan est ponctuée de duels à l'épée avec d'autres immortels qui veulent l'éliminer. En effet, chaque immortel qui en décapite un autre libère son « quickening », et s'approprie ainsi ses connaissances et ses pouvoirs.MacLeod va donc devoir affronter des ennemis de plus en plus puissants, qu'il connaît souvent depuis plusieurs siècles (la série, comme les films, a souvent recours aux flashbacks).

En 1935, Billy Bathgate entre dans la bande du célèbre ganster Dutch Schultz. Ce dernier, froid, cynique et paranoïaque, n'hésite pas à faire exécuter son adjoint dont il s'approprie la maîtresse Drew. Il cherchera plus tard à la tuer, mais Billy, qui en est tombé amoureux, décide d'assurer sa protection...

Ancien cascadeur et expert en effets spéciaux, Rollie Tyler aide son ami Leo McCarthy de la police de New York à lutter contre le grand banditisme...