Alain Leroy, bourgeois trentenaire et alcoolique, est revenu à Paris afin de suivre une cure de désintoxication. Sa femme Dorothy est restée à New York. Autrefois mondain abonné aux soirées de débauche, Alain est aujourd'hui las de la vie. Les retrouvailles successives avec ses amis d'antan ne l'aident en rien. Angoissé et mélancolique, Il pense qu'il doit mettre fin à ses jours.

Le docteur Mark Sloan aide un service de police à résoudre des enquêtes criminelles, en tant que consultant. Son fils Steve Sloan, policier très compétent, lui demande un coup de main pour résoudre les affaires difficiles.Mark travaille au Community General Hospital de Los Angeles avec Amanda Livingstone, puis Bentley, qui est une de ses amies, et sur qui il peut compter pour résoudre les enquêtes. Pendant les deux premières saisons, Jack Stewart assiste Mark, Steve et Amanda puis décide de partir exercer dans le Colorado. À partir de la troisième saison, Jesse Travis prend la relève.

Morgan Adams, flibustière de son état, est aussi intrépide que séduisante. Après l'assassinat de son père, le redouté pirate Harry le Noir, Morgan hérite du bateau paternel et du tiers de la carte d'un fabuleux trésor. Les deux autres morceaux sont détenus par ses oncles, pirates eux aussi, dont l'un, Dawg, n'est autre que le meurtrier de son père

La vie d'un riche célibataire est bouleversée lorsque son frère divorcé et son neveu de dix ans débarquent dans sa propriété de Malibu. Malgré leurs différences, les deux frères décident de cohabiter pour offrir un foyer au jeune Jake.

Meredith Grey, fille d'un chirurgien très réputé, commence son internat de première année en médecine chirurgicale dans un hôpital de Seattle. La jeune femme s'efforce de maintenir de bonnes relations avec ses camarades internes, mais dans ce métier difficile la compétition fait rage.

Danny Desai retourne dans sa ville natale après avoir passé 5 ans en prison pour le meurtre de sa tante lorsqu'il avait 11 ans. Reconnaissant sa culpabilité, il refuse toutefois catégoriquement d'expliquer ce qui l'a poussé à agir ainsi, déclenchant une tempête médiatique. Rejeté par ses pairs, il reprendra contact avec ses anciennes meilleures amies, Jo et Lacey, ayant encore du mal à avancer dans leurs vies après le meurtre. De plus, lorsqu'un étudiant est assassiné, tout le monde soupçonne Danny. Est-il un tueur sociopathe ou la victime portant le poids d'un lourd secret ?

À New York, Mack Taylor dirige une brigade d'experts en chimie, biologie, physique, mécanique et médecine. Ces experts mettent leur savoir au service de la justice. Le bras droit de Mac Taylor, Stella Bonasera, le seconde avec toute la passion qu'elle met dans son travail. Leur équipe se compose de Danny Messer, né à Brooklyn, d'un médecin légiste, un ancien chirurgien qui s'est reconverti après les décès de deux de ses patients, de Don Flack, impatient et fougueux, et d'Aiden Burn, jolie jeune femme capable de s'adapter à toutes les situations.

L'ex-flic et alcoolique en convalescence Hank Dolworth s'associe à son meilleur ami, l'ancien criminel Britt Pollack, dans une entreprise d'enquête privée sans licence. La série se déroule à Ocean Beach, à San Diego, en Californie, bien qu'elle soit décrite comme une ville distincte, Dolworth ayant déjà été membre du département de police fictif d'Ocean Beach.