Cette série met en scène la vie de Louie, un comique new yorkais fraîchement divorcé, père de deux fillettes.L'originalité de la série réside dans le fait que les séquences illustrant la vie de Louie sont ponctuées d'extraits de ses spectacles de stand-up, à la manière de la sitcom Seinfeld. Il aborde des sujets dramatiques sous un angle comique, comme le divorce et le couple, le sexe et l'orientation sexuelle, la dépression, Dieu, etc.

La succession douloureuse d’un bistrot miteux et emblématique de Brooklyn, Horace and Pete. Fondé en 1916 et légué de pères en fils et d’oncles en cousins, ce bar à l’ancienne refuse les téléphones portables, ne sert pas de cocktails et fout à la porte les hipsters du Williamsburg voisin.