Les exploits des jumeaux identiques Liv, une ancienne star de la télévision de retour chez elle dans le Wisconsin et en train d'ajouter une star de cinéma à son générique, ainsi que de commencer à se concentrer sur sa carrière musicale, et Maddie, une étudiante exceptionnelle et phénomène du basket-ball se remettant d'un genou blessé. La série est centrée sur le lien indestructible que partagent les jumeaux, bien qu'ils aient des personnalités très différentes. Pour compliquer leur vie d'adolescent, les deux parents travaillent dans leur lycée et leurs jeunes frères sont toujours en train de semer le trouble.
Milo Murphy est la personnification même de la loi de Murphy qui veut que tout ce qui est susceptible de mal tourner, tournera nécessairement mal. Partant de ce principe, Milo, qui a hérité du syndrome de Murphy, fait tout ce qu’il peut pour éviter toute catastrophe et en faire une véritable aventure. En compagnie de ses deux amis Melissa et Zack, il a décidé de prendre la vie du bon côté… Advienne que pourra !