Joe Buck, blond et beau gosse, quitte sa petite bourgade du Texas pour monter à New York, où il espère se faire entretenir par des femmes riches. Mais la dureté de la ville lui fait rapidement perdre ses illusions. Seul, sans un sou, il fait la connaissance de Ratso Rizzo, un petit Italien chétif, boiteux et tuberculeux. Parce que ce dernier a l'air encore plus seul que lui, Joe accepte de partager son appartement miteux. À l'opposé l'un de l'autre, ils partagent pourtant la même misère dans les bas-fonds new-yorkais, s'accrochant au même rêve : partir vivre sous le soleil de Floride...

Harry et Sally s'entendent comme chien et chat. Après la fac ils prennent la même destination, New York, mais ne se reverront que cinq ans plus tard, par hasard, dans un aéroport. Chacun a fait sa vie, ils se sont fiancés. Cinq ans passent encore, ils se rencontrent à nouveau. Tous deux viennent de rompre et dans cette étape difficile, ils se découvrent une vraie amitié. La complicité les rapproche à tel point qu'ils finissent par admettre, ce que leurs amis savaient déjà : ils sont faits l'un pour l'autre.

Une architecte élevant seule son fils croise le chemin d'un grand reporter élevant seul sa fille. La première rencontre va être plutôt mouvementée et mettre en péril une journée capitale pour leurs carrières respectives...