Meg Altman, la trentaine, a très mal vécu la séparation avec son mari et angoisse à l'idée de devoir élever seule sa fille Sarah. Afin de commencer une nouvelle vie loin de ses craintes, Meg achète une immense et splendide maison située dans un quartier huppé à l'ouest de New York. Son ancien propriétaire y a fait construire au dernier étage une pièce de sûreté dans laquelle on peut se réfugier en cas de menace extérieure et rester enfermé de nombreux jours grâce aux provisions qu'elle contient.Cependant, Meg n'aurait jamais pensé s'en servir dès le premier soir. En effet, trois cambrioleurs, Burnham, Raoul et Junior, ont pénétré dans la maison avec la ferme intention de dérober une somme de quatorze millions de dollars cachée par l'ancien maître des lieux. Tout porte à croire que ce butin est dissimulé dans la pièce de sûreté, là où se sont réfugiées Meg et Sarah.

Après avoir sauvé la vie du président des États-Unis, deux agents du FBI sont nommés à un nouveau poste baptisé « Warehouse 13 », un service qui abrite les objets surnaturels que le gouvernement américain a collectés à travers les siècles. Le duo se voit confier la mission de récupérer d'éventuels nouveaux artefacts susceptibles de mettre en danger des individus.

En enquêtant sur la disparition mystérieuse de sa fiancée, Sean Walker, un homme ordinaire, se retrouve au beau milieu d'une conspiration qui implique le nouveau Président des Etats-Unis, Elias Martinez, Sophia Maguire, à la tête d'un groupe de détenus, et le père de Leila, la bien-aimée disparue de Sean. Les destins de ces protagonistes vont être amenés à se télescoper, tous embarqués dans un complot de grande envergure qui pourrait bien bouleverser le sort de l'humanité.

Dans un futur proche, les extraterrestes ont colonisé la Terre. Et pourtant, la plupart des humains ne savent pas à quoi ces aliens ressemblent, les personnes chargées de faire régner l'ordre étant des collaborateurs. À Los Angeles, les Bowman vivent comme beaucoup d'autres sous une menace constante. Lorsque le passé de Will, le père de la tribu, remonte à la surface, le gouverneur du secteur offre à cet ancien du FBI de mettre ses compétences à profit pour étouffer la progression de la résistance. Alléchés par la possibilité de retrouver leur fils cadet disparu depuis le jour de l'occupation, Will et son épouse Katie vont devoir prendre la plus difficile décision de leur existence. Choisiront-ils de collaborer... ou de résister ?

Annalise Keating, brillante avocate et professeur de droit, se retrouve impliquée dans une affaire de meurtre avec cinq de ses étudiants.