En décembre 1935, le célèbre train de l'Orient-Express quitte Istanbul à destination de Calais, qu'il atteindra au terme de trois jours de voyage. Pressé de rentrer à Londres, Hercule Poirot, le détective belge, a pu trouver une place au tout dernier moment. Le train s'ébranle. L'un des passagers, Ratchett, un riche Américain, vient trouver Hercule Poirot et lui raconte qu'une terrible menace pèse sur sa propre personne. Au matin, Ratchett est retrouvé mort, le corps lardé de coups de couteau. L'assassin est forcément parmi les voyageurs puisque le wagon à destination de Calais est verrouillé et séparé du reste du train. C'est alors qu'Hercule Poirot entre véritablement en scène, à la recherche du moindre indice qui lui permettrait de retrouver la trace du meurtrier…

Douglas est un vendeur de disque solitaire dont le seul amour va à l'actrice Sally Ross. Mais lorsque ses lettres d'amour qu'il lui écrit tous les jours n'ont comme réponse que celles formelles et impersonnelles, son amour se transforme en haine.

Emily Boynton est la belle-mère des trois enfants Boynton qu’elle tyrannise en profitant du fait que son mari décédé lui a laissé par testament le contrôle total sur sa fortune. La famille effectue une croisière vers la Palestine, à l’époque sous mandat britannique, puis séjourne à Jérusalem. Hercule Poirot, en vacances privées, enquête sur la mort de Boynton.