Deux ans après l'aventure de Sandy à la Rydell High School, les élèves de l'école accueillent Michael, le cousin de Sandy. Celui-ci tombe amoureux de Stephanie Zinone, la chef des Pink Lady.

Vers la fin des années 70, sur la 54e rue de Manhattan, dans un ancien studio de télévision tombé dans l'abandon, surgit dans la vie nocturne new-yorkaise un lieu qui va vite acquérir le statut international de plus grande boîte de nuit de tous les temps. Le Studio 54, un lieu imaginé par Steve Rubell, un entrepreneur originaire de Brooklyn, devient l'âme et le symbole de son époque. Ce film évoque les grands moments de ce haut lieu des nuits new-yorkaises et toutes les personnalités qui l'ont fréquenté.