L'histoire des Borgia, une noble famille espagnole qui tente de prendre le contrôle de l'Italie de la Renaissance. À sa tête, le patriarche Rodrigo qui ne rechigne pas à utiliser des méthodes de corruption et d'extorsion pour gravir les échelons.

Raymond « Red » Reddington, l’un des fugitifs les plus recherchés par le FBI, se rend en personne au quartier général du FBI à Washington. Il affirme avoir les mêmes intérêts que le FBI : faire tomber des criminels dangereux et des terroristes. Reddington coopérera, mais insiste pour ne parler qu’à Elizabeth Keen, une profileuse inexpérimentée du FBI. Keen s’interroge sur l’intérêt soudain que Reddington lui porte, bien qu’il soutienne que Keen est très spéciale. Après que le FBI a fait tomber un terroriste sur lequel il a fourni des informations, Reddington révèle que ce terroriste n’est que le premier de beaucoup d’autres à venir : durant les deux dernières décennies, il a fait une liste des criminels et terroristes qu'il croit introuvable par le FBI parce que ce dernier ignorait leur existence et que ce sont les plus importants. Reddington l’appelle « La Liste noire » (« The Blacklist »).

Les aventures de Claire, une infirmière de guerre mariée qui se retrouve accidentellement propulsée en pleine campagne écossaise de 1743. Elle se retrouve alors mêlée à des histoires de propriétés et d'espionnage qui la poussent à prendre la fuite et menacent sa vie. Elle est alors forcée d'épouser Jamie, un jeune guerrier écossais passionné qui s'enflamme pour elle et la conduit à être déchirée entre fidélité et désir, étant partagée entre deux hommes dramatiquement opposés et deux vies irréconciliables.

En 1946, à la suite de la Seconde Guerre mondiale, la paix n’a pas aidé Peggy Carter qui se retrouve marginalisée après que les hommes sont rentrés du combat. Alors qu’elle travaille pour le SSR (Strategic Scientific Reserve), Peggy doit trouver un équilibre entre un poste administratif et des missions secrètes qu’elle effectue pour Howard Stark, tout en tentant de vivre sa vie de femme célibataire dans l’Amérique des années 1940, après avoir perdu l’homme de sa vie, Steve Rogers alias Captain America.

Des agents d’élite de la division internationale du FBI voyagent à travers le monde pour remplir leur mission de protéger les citoyens américains où qu’ils soient.