Les Muppets sont de retour! Ils viennent d'obtenir leur diplôme à la fac et veulent fêter ça en allant vendre leur nouveau show, "Manhattan Melodies", chez les producteurs de Manhattan. Sauf que personne n'en veut, et les Muppets se séparent : Kermit se fait une nouvelle amie, Jenny, et rend jalouse la pauvre Peggy. Rowlf devient secrétaire chez un vétérinaire, Fozzie s'installe dans une cave, et Peggy ne peut s'empêcher de surveiller de près son Kermit tout en continuant à travailler sur le spectacle. Enfin, un jeune producteur se décide à financer leur show; le gang des Muppets est en route pour Manhattan lorsque Kermit se fait renverser par une voiture. Devenu amnésique, ses amis tentent de lui faire recouvrer la mémoire...
Avec sa femme Henrietta (Henry), Pete Robbins vit le parfait amour, mais il souffre de n’avoir pas pu terminer ses études et de devoir gagner médiocrement sa vie comme chauffeur de taxi. Conseillé par un collègue boursicoteur, il pense faire fortune en spéculant sur les “boyaux de porc” (pork bellies). Comme les banques lui refusent un prêt, sa femme emprunte 3 000 dollars à un usurier mafieux. Pete investit dans les "pork bellies" cette somme qu'il croit prêtée par la famille de Henry. Mais les cours stagnent, et Henry, traquée par la pègre, doit recourir à des expédients de plus en plus compromettants dont chacun alourdit sa dette et la précipite dans des situations de plus en plus loufoques…