Dans le Mississippi profond, pendant la Grande Depression. Trois prisonniers enchainés s’évadent du bagne : Ulysses Everett McGill, le gentil et simple Delmar et l’éternel râleur Pete. Ils tentent l’aventure de leur vie pour retrouver leur liberté et leur maison. N’ayant rien à perdre et unis par leurs chaînes, ils entreprennent un voyage semé d’embûches et riche en personnages hauts en couleur. Mais ils devront redoubler d’inventivité pour échapper au mystérieux et rusé shérif Cooley, lancé à leur poursuite…
Le décès du père de Daniel et Robert est l'occasion pour toute la famille de se réunir lors des funérailles. Un homme atteint de nanisme profite de l'occasion pour menacer de révéler les relations sexuelles qu'il entretenait avec le défunt s'il ne reçoit pas une somme d'argent. Les deux frères vont essayer de contrôler le maître chanteur. Mais, dans leurs tentatives désespérées pour empêcher celui-ci de mettre sa menace à exécution, ils transforment la cérémonie en une véritable catastrophe, avec le concours involontaire du fiancé de leur cousine Martha, Simon qui, stressé à l'idée de faire bonne impression à sa future belle-famille, a absorbé par inadvertance un puissant hallucinogène.