Atteint d'un trouble du spectre de l'autisme, avec un haut niveau de fonctionnement, le Docteur en chirurgie Shaun Murphy rejoint un prestigieux hôpital de San Jose, en Californie. Isolé, il éprouve des difficultés à s'intégrer à l'équipe. Mais en mettant son incroyable don de savant au service de ses patients, ce jeune prodige finit par susciter l'admiration de ses collègues, même les plus sceptiques.
Allison McLean est une inspectrice expérimentée de la banlieue de Seattle. Elle a une vie bien remplie, entre son travail dangereux et sa vie de famille. Mais quand la policière doit arrêter son frère, Tim, pour une agression, son monde s’écroule. Elle doit alors accueillir sous son toit les enfants de ce dernier, ce qui n’est pas chose facile.
Deux frères, Sam et Dean Winchester, chasseurs de créatures surnaturelles, sillonnent les États-Unis à bord d'une Chevrolet Impala noire de 1967 et enquêtent sur des phénomènes paranormaux (souvent issus du folklore, des superstitions, mythes et légendes urbaines américaines, mais aussi des monstres surnaturels tels que les fantômes, loups-garous, démons, vampires…).