À New York, Mack Taylor dirige une brigade d'experts en chimie, biologie, physique, mécanique et médecine. Ces experts mettent leur savoir au service de la justice. Le bras droit de Mac Taylor, Stella Bonasera, le seconde avec toute la passion qu'elle met dans son travail. Leur équipe se compose de Danny Messer, né à Brooklyn, d'un médecin légiste, un ancien chirurgien qui s'est reconverti après les décès de deux de ses patients, de Don Flack, impatient et fougueux, et d'Aiden Burn, jolie jeune femme capable de s'adapter à toutes les situations.

Ravagée par plusieurs décennies de guerre intergalactique, suite à l'arrivée de plusieurs espèces extraterrestres, la Terre a énormément souffert. Après 30 ans de combats, la civilisation commence tout juste à se reconstruire. Joshua Nolan, un ancien Marine qui a perdu sa femme et sa fille lors des conflits, se retrouve malgré lui shérif de Defiance, l'un des rares endroits où les humains et les extraterrestres parviennent à cohabiter. Située dans une vallée cernée de montagnes, la ville va devoir faire face à de nombreux dangers. Des menaces venant aussi bien de l'extérieur qu'à l'intérieur…

Dans le Montana, la famille Dutton possède le plus grand ranch des États-Unis près du parc national de Yellowstone. Menée par le patriarche John, la famille se bat contre des politiciens et des promoteurs immobiliers.

Dans une petite ville du Michigan qui subsiste grâce à la prison locale et la vie policière comme criminelle qui règne autour du centre pénitencier. C'est l'histoire de la famille McClusky...