John McClane, policier new‐yorkais, est venu rejoindre pour les fêtes de Noël sa femme Holly, dont il est séparé depuis plusieurs mois, dans le secret espoir d’une réconciliation. Celle‐ci est cadre dans une multinationale japonaise, la Nakatomi Corporation. Son patron, M. Takagi, donne une soirée en l’honneur de ses employés, à laquelle assiste McClane. Tandis qu’il s’isole pour téléphoner, un commando investit l’immeuble et coupe toutes les communications avec l’extérieur.
Le juge Robert Wakefield quitte la Cour suprême pour prendre la direction de la lutte antidrogue. Parallèlement, sa fille, Caroline, qu'il a toujours négligée, sombre dans la toxicomanie. Au Mexique, Javier Rodriguez, un policier intègre, aide à préparer le démantèlement d'un réseau de trafiquants…
Patience Philips est une artiste douée, mais maladivement timide, qui se contente d'un modeste emploi de dessinatrice publicitaire au sein du conglomérat Hedare Beauty que dirigent le tyrannique George Hedare et sa femme, le légendaire top model Laurel. Cette société se prépare à lancer « LE » cosmétique miracle censé procurer aux femmes un visage et un corps à jamais immaculés. Patience découvre que le produit ne possède aucune de ces vertus, mais est froidement tuée par ses patrons avant d'avoir pu dénoncer l'imposture. Tout n'est pas perdu, cependant, car celle-ci ressuscite sous l'emprise d'une force mystérieuse. Elle se réincarne, magnifiée, en une femme féline, sensuelle, d'une agilité et d'une force surhumaines : Catwoman… Libérée de ses complexes, celle-ci commence par régler quelques comptes et s'offrir certains plaisirs trop longtemps négligés...
La série se déroule dans le célèbre bâtiment new yorkais du 30 Rockefeller Plaza, et relate les vies professionnelles et personnelles des différents personnages travaillant, pour la plupart, pour TGS (The Girlie Show), une émission de télévision fictive, sur la chaîne de télévision américaine NBC. L'équilibre de l'émission est chamboulé par l'arrivée de Tracy Jordan, une ancienne star excentrique d'Hollywood, ainsi que le nouveau directeur de NBC, Jack Donaghy.
Animés par la comédienne Aisha Tyler, Ryan Stiles, Wayne Brady et Colin Mochrie, accompagnés d'un invité spécial à chaque épisode, doivent mettre leurs talents de comédien à l'épreuve à travers une série de jeux d'improvisation spontanés, motivés uniquement par des idées aléatoires fournies par le public du studio.
La famille Griffin habite à Quahog, charmante petite bourgade américaine. Peter, le père, a érigé la fainéantise en philosophie de vie. Lois, la mère, est à la fois la femme au foyer bonne à tout faire et le cerveau de la famille. Chris, le fils, a hérité de son père ses formes généreuses et ses préoccupations favorites sont manger, surfer sur le web et manger. Megan, la fille, est l'archétype de l'adolescente en crise : elle ne s'aime pas et, en même temps, attend désespérément son prince. Stewie, le petit dernier, a pour ambition de conquérir le monde. Même Brian, le chien, est complètement fou, ou plutôt très intelligent : il parle, philosophe, débat... Bienvenue chez les Griffin !
Les Short foment une belle et grande famille. Alors que Matt, le deuxième des trois enfants de la tribu, et le seul à être encore célibataire, pense enfin avoir rencontré le grand amour, Greg, son frère cadet, et sa femme, Jen, sont quelque peu dépassés par l'arrivée de leur premier-né. Quant à Heather, l'aînée, elle doit faire face, avec le soutien de son mari Tim, à une dure réalité qui la déprime : leur progéniture est en train de grandir et, un jour ou l'autre, le nid familial sera fatalement vide. Et pour ne rien arranger, John, le patriarche, cherche par tous les moyens à oublier le fait qu'il a passé le cap des 70 ans, sous le regard amusé de son épouse, Joan, qui ferait tout pour ses "petits".