Jérémie, Aelita, Yumi, Ulrich, Odd et William retournent à leur vie quotidienne d'élèves du Collège Kadic. Mais XANA, le programme multi-agents qui était devenu leur ennemi mortel et qu'ils étaient parvenus à détruire dans leurs précédentes aventures, réapparaît. Les Lyoko Guerriers réactivent le supercalculateur afin de retourner sur Lyoko, découvrir les raisons de cette réapparition et y mettre un terme avant que la Terre ne soit de nouveau menacée.

1370. C’est la période de l’Inquisition en France, mais aussi du Grand Schisme d’Occident avec à la tête de l’Église catholique, deux Papes : l’un à Avignon l’autre à Rome, luttant pour imposer leur légitimité. Une autre rivalité se déroule entre deux hommes lorsque la peste surgit et décime les populations. L’un, Barnal, est le Grand Inquisiteur au service du Pape d’Avignon, persuadé que ce fléau est une punition divine. L’autre, Nicolas, est un médecin idéaliste convaincu que cette maladie peut être combattue et n’a rien de mystique. Mais cet affrontement va faire ressurgir des souvenirs enfouis qui va bouleverser leur relation.

Candice Renoir, mère de quatre enfants, reprend son métier de policière à la BSU de Sète (Hérault) après avoir arrêté pendant dix ans à la suite d'une mise en disponibilité. Pas facile d'être maman, et commandant de police, d'autant plus que Candice a du mal à se faire accepter de ses collègues (elle ne s'entend d'ailleurs pas du tout avec le commissaire Yasmine Attia, sa première supérieure, et encore avec le commissaire Sylvie Leclerc, sa deuxième supérieure) et qu'elle est un peu dépassée par les nouvelles technologies.