La série se déroule dans le célèbre bâtiment new yorkais du 30 Rockefeller Plaza, et relate les vies professionnelles et personnelles des différents personnages travaillant, pour la plupart, pour TGS (The Girlie Show), une émission de télévision fictive, sur la chaîne de télévision américaine NBC. L'équilibre de l'émission est chamboulé par l'arrivée de Tracy Jordan, une ancienne star excentrique d'Hollywood, ainsi que le nouveau directeur de NBC, Jack Donaghy.
Hank Lawson est un jeune docteur à qui tout sourit : sa carrière est florissante, sa petite amie est magnifique et son appartement new-yorkais est fastueux... Mais, après avoir pris une décision difficile aux Urgences, il perd tout. Quelques mois plus tard, un Hank célibataire et sur la liste noire de tous les hôpitaux se rend dans les Hamptons avec son frère. Lors d'une soirée, il sauve la vie d'un des invités. Après cette intervention, sa carrière reprend soudainement mais pas vraiment comme il s'y attendait. Le voilà devenu le médecin particulier, l'accessoire de tous les riches et célèbres habitants des Hamptons qui n'ont besoin que d'un seul coup de fil pour le voir venir...
Une jeune femme amnésique est retrouvée totalement nue en plein milieu de Times Square à New York, recouverte de tatouages mystérieux, fraîchement réalisés. Un agent du FBI, chargé de l'enquête, suit les indices dispersés sur son corps, qui révèlent bientôt une conspiration de grande ampleur...