Les personnages et les événements de ce film sont fictifs - heureusement ! Robert Hays joue le rôle d’un ancien pilote de chasse obligé de prendre les commandes d’un avion de ligne quand l’équipage succombe à une intoxication alimentaire. Julie Hagerty est sa petite amie/hôtesse de l’air/co-pilote, entourée d’autres acteurs comme Robert Stack, Lloyd Bridges, Peter Graves, Leslie Nielsen, Kareem Abdul-Jabbar… et d’autres encore. Leurs gags parodient tous les films-catastrophe et l’histoire rebondit sans cesse en un tourbillon étourdissant.

Dans la ville fictive d'Elkerton, Marvin constitue un éternel sujet de plaisanterie au poste de police. Il brille par son incompétence et ses échecs constants à tous les tests ont fait de lui une légende vivante de la nullité.Un soir de garde, Marvin tente de stopper un cambriolage et frôle la mort dans un accident de voiture. Il est sauvé in extremis par l'excentrique professeur Wilder, qui le soigne dans son laboratoire secret. Pour remettre d'aplomb le jeune homme, le scientifique lui greffe plusieurs organes d'animaux.Lorsque Marvin retourne en ville, il ne se souvient plus de rien. Il ne comprend d'ailleurs pas pourquoi il court plus vite qu'un cheval, possède un flair de chien et se trouve autant attiré par la jolie Rianna que par une séduisante chèvre.

En se rendant au lycée sur sa planche à roulette, Jason Shepherd heurte la somptueuse limousine du producteur de cinéma Marty Wolf. Le chauffeur arrête le véhicule pour vérifier si Jason est blessé. Constatant qu'il n'a rien mais que sa planche de skate est dans un sale état, il le conduit à son école.Mais en sortant de la voiture, celui-ci oublie une nouvelle qu'il vient d'écrire. Marty se l'approprie et décide de l'adapter, sans le consentement de Jason, au grand écran. Ce dernier prend connaissance de cette information à la télévision et se rend alors à Hollywood avec son amie Kaylee pour dénouer l'affaire.En voyant l'adolescent pénétrer dans son bureau, Marty appelle ses gardes de sécurité, qui le mettent aussitôt à la porte. Mais Jason ne va pas se laisser faire, il est beaucoup plus rusé qu'il n'y paraît.

Le scénariste Charlie Kaufman est rongé par le doute. Engagé pour adapter à l'écran un livre tiré de la vie de John Laroche, chasseur et trafiquant d'orchidées dans les Everglades, il est totalement bloqué. Comme Susan Orlean, la brillante journaliste new-yorkaise qui a rédigé le roman, Charlie est incapable de vivre une véritable histoire d'amour.Donald, son frère jumeau, aggrave la situation : non seulement, il réussit sans peine comme scénariste, mais il remporte également un franc succès auprès des femmes, ce qui n'est pas le cas de Charlie.Un jour, ce dernier croit avoir trouvé une solution : il va utiliser ses problèmes personnels comme base d'un scénario sur Laroche et Susan Orlean. Mais alors que l'inspiration vient et que l'histoire prend forme, Charlie va déclencher une série d'évènements qui vont bouleverser la vie de tous les protagonistes.

Thelma Post, 90 ans, se fait duper par un escroc au téléphone se faisant passer pour son petit-fils. Elle se lance dans une quête particulièrement périlleuse pour récupérer ce qui lui a été enlevé.