Un groupe de jeunes célibataires se débat dans le microcosme des sites de rencontres avec le désir irrépressible de rencontrer le «grand amour». Ainsi, Ben Weymouth recherche la femme parfaite, celle qui correspond à ses fantasmes. Quant à sa meilleure amie, Sara Maxwell, elle recherche juste celui avec lequel elle pourra fonder un foyer...
La fille d'un mathématicien de génie doit surmonter le décès de son père qui souffrait également d'instabilité mentale. Elle tente d'y parvenir avec l'aide d'un ancien élève de son père qui vient chercher des preuves de son génie alors que sa soeur, qu'elle n'a pas vue depuis longtemps, débarque pour mettre de l'ordre dans les affaires du paternel.
Au sein d'un programme top secret, des hommes et des femmes sont programmés pour remplir des missions spécifiques. Ces dernières peuvent être d'ordre romantique ou physique mais aussi les faire entrer dans l'illégalité. Pour qu'ils remplissent à bien leurs différents contrats, on leur programme à chaque fois une nouvelle personnalité, des capacités et des mémoires différentes. Après chaque mission, leurs souvenirs sont effacés et ils retournent au laboratoire secret nommé Dollhouse. Dans cet étrange univers, Echo, une jeune doll, voit ses souvenirs refaire peu à peu surface...
Trois ans après qu'un virus ait ravagé les Etats-Unis, un seul homme est immunisé contre l'infection. Le futur de l'humanité dépend de lui, mais le terrible secret qu'il cache pourrait mettre en danger l'équipe chargée de le conduire jusqu'en Californie, dans un laboratoire susceptible de développer un vaccin. Le chemin sera long et semé d'embûches...