Mike Dolan retourne sur sa terre natale après avoir écrit un livre critiquant les habitants de cette ville. Il n'est donc pas le bienvenu. Mais sur cette île, des choses étranges se passent. Avec l'aide de ses amis, il va résoudre des affaires inexpliquées.

L'agent spécial du FBI Olivia Dunham, le scientifique Walter Bishop, brillant mais anciennement interné, et son fils Peter, intrigant et réticent, découvrent un mystère mortel impliquant une série d'événements incroyables et réalisent qu'ils font peut-être partie d'un projet plus vaste et plus inquiétant qui brouille la frontière entre science-fiction et technologie.

Au sein de la police de Philadelphie, le Lieutenant John Stillman, mais aussi les inspecteurs Lilly Rush, Scotty Valens, Nick Vera, Will Jeffries et Kat Miller font partie d'une brigade spéciale, enquêtant sur des affaires passées et qui ont été classées à l'époque malgré le fait qu'elles soient non résolues. Cette équipe va alors interroger les témoins, dont les vies ont bien changées depuis le meurtre, tenter de trouver de nouveaux indices et faire appel aux nouvelles technologies qui pourront lui apporter quelques réponses.

Une équipe de la police criminelle tentent d'élucider les crimes en essayant de cerner la psychologie des meurtriers.

Sur le point de se marier avec un homme fortuné, la belle April fait la rencontre de Perry, dont elle tombe amoureuse...