Cette série met en scène la vie de Louie, un comique new yorkais fraîchement divorcé, père de deux fillettes.L'originalité de la série réside dans le fait que les séquences illustrant la vie de Louie sont ponctuées d'extraits de ses spectacles de stand-up, à la manière de la sitcom Seinfeld. Il aborde des sujets dramatiques sous un angle comique, comme le divorce et le couple, le sexe et l'orientation sexuelle, la dépression, Dieu, etc.

Megan Hunt est une brillante neuro-chirurgienne de Philadelphie reconvertie en médecin légiste, suite aux répercussions d'un accident de voiture qui a failli lui coûter la vie. Dotée d'un tempérament volcanique, elle n'a pas son pareil pour faire parler les corps des victimes. Tous ces indices associés à un flair certain lui permettent d'avoir un temps d'avance sur la police et de résoudre des affaires de meurtre...